文章导读：生长激素是人体促进生长的主要因素，垂体激素缺乏症的患者多表现在身材矮小、青春期发育不良、继发性甲状腺功能低下等，先天性垂体激素缺乏症的患者经常有髋部疼痛，关节功能受限的症状，本篇学术论文我们就通过三例病例来研究他们两者的关系。

声明：本文翻译自EndocrineResearch上的一篇学术论文，因中英文表达习惯不同，翻译可能存在偏差，如有疑问请文末留言或参看英文原文。

目的:垂体激素对骨骼发育和成熟至关重要。目前我们还尚不清楚先天性多发垂体激素缺乏症(CMPHD)是否与股骨头坏死(ONFH)相关。

方法:回顾性分析3例CMPHD和ONFH患者的临床表现和激素水平。研究该人群中ONFH的发病率。

结果:根据分析我们得出：(1)3例患者诊断为先天性垂体功能低下。这些患者的股骨骨骺融合明显延迟，并且他们的骨密度非常低。(2)髋关节疼痛是股骨头坏死的主要表现，发生在20-30岁。排除过量糖皮质激素诱发的ONFH。(3）ONFH的估计发病率约为:，。

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一个人的发育和成熟受垂体激素的影响很大。性激素缺乏以及糖皮质激素过量都对骨成熟有明显的负面影响，甚至可能会导致严重的骨质疏松症。垂体功能减退是一种由多种不同病理引起的疾病。由于多种垂体激素缺乏，患者通常表现为身材矮小，没有青春期发育，骨骺融合明显延迟。

股骨头坏死，也称为股骨头缺血性坏死，被认为是由股骨头或股骨头骨骺的血流受损引起的。一般人群中股骨头坏死的发生率为5–7:，。过度使用糖皮质激素、酗酒和外伤是与股骨头坏死相关的主要危险因素。我们在一项关于流行病学研究中表明股骨头坏死主要由这些危险因素引起，而不是由遗传背景引起。

本研究通过回顾3例先天性多发性垂体激素缺乏症(CMPHD)和股骨头坏死（ONFH）患者的临床表现和激素水平来研究这两种疾病的潜在机制和联系。

材料和方法

病人

年1月至年12月，医院共确诊3例CMPHD和ONFH。这些患者在20-30岁时出现髋部疼痛和跛行。在同一时期，医院诊断和治疗了名CMPHD患者。

方法

记录并回顾性研究患者的临床表现、激素水平、ONFH症状和激素替代治疗结果。

结果

患者1为22岁女性，表现为左髋关节间歇性疼痛1个月。这个病人是臀位分娩的。13岁时，她因身材矮小(厘米，3.5标准偏差)和青春期发育迟缓被转诊到我院。当时实验室检测显示多种垂体激素缺乏:IGF-纳克/毫升(N-)、FT40.7纳克/分升(N0.8-1.8)、促甲状腺激素1.2国际单位/毫升(N0.4-4.4)、24h尿游离皮质醇7.5克(N12-)、黄体生成素0.1微克/升、卵泡刺激素0.5微克/升和雌二醇11.7微摩尔/升骨龄被确定为7.5岁，比她的时间年龄晚了大约5年。诊断为CMPHD，开始使用氢化可的松(每天5mg)和左旋甲状腺素(每天50g)治疗。14岁时，注射重组人生长激素(每天1.2-1.6毫克)16个月，导致她的身高从厘米增加到厘米。然后给予雌二醇替代治疗一年。该患者在过去5年中停止了所有激素治疗。入院前一个月，她描述了左髋部间歇性疼痛，这种疼痛因行走和负重而加剧。体检测定她的身高为厘米，体重为57公斤。根据坦纳阶段标准，她的乳房发育被确定为阶段2，她的阴毛处于阶段1。反复的实验室检查证实了多发性垂体激素缺乏症的诊断(表1)。她的血清甘油三酯测定为2.67毫摩尔/升。磁共振图像显示左侧股骨头有异常信号，这与股骨头坏死的诊断一致(图1a–c)。我们就给与患者激素替代疗法，包括氢化可的松(每天10毫克)，给予左旋甲状腺素和雌二醇/孕酮化合物。也重新开始皮下注射重组人生长激素(每天0.4毫克)。这种治疗补充了毫克碳酸钙，每天两次，0.25微克骨化三醇，每天一次。她继续上述疗法超过四年。臀部疼痛减轻了，她现在走路的步态正常。

患者2为38岁男性，主诉身材矮小32年，左髋疼痛10年。这个病人是通过胎位不正分娩出生的。他没有经历声音加深、青春期毛发生长、勃起或射精。28岁时，他经历了左腹股沟的深度疼痛，辐射到左下肢，导致他跛行。体检测量他的身高为厘米，体重为25公斤。他的双侧睾丸大小为1毫升，阴茎长度为4厘米。他的左腿比右腿短3厘米。左腿活动受限，右膝关节肿胀。实验室检查显示垂体功能减退(表1)。通过蝶鞍磁共振显示垂体前叶发育不良(高度2毫米)和垂体缺失梗。磁共振图像显示股骨头发育严重迟缓，其中观察到异常长T2信号。手指和手腕的骨骺线没有闭合。x光片显示严重骨质疏松，多节腰椎楔形和双凹畸形。骨密度测试显示，在调整身高后，总髋部区域的Z值为4.3，第2-4腰椎区域的Z值为5.7。这些临床表现导致了CMPHD的诊断，并留下了ONFH。开始激素替代治疗，包括左旋甲状腺素(每天75g)和泼尼松(每天2.5mg)。也给予碳酸钙和骨化三醇。股骨头置换手术被拒绝。但后续研究显示，他在停止了所有药物治疗一年后，跛行明显并且需要非甾体抗炎药来减轻他左腹股沟的疼痛

患者3为32岁男性，主诉右髋关节间歇性疼痛6个月。这个病人是臀位分娩的。他童年时身材矮小，整个青少年时期都没有青春期发育。在过去的30年里，病人的身高一直在逐渐增加。6个月前，他因右髋关节间歇性疼痛而跛行。体检显示，他身高厘米，体重71公斤。睾丸双侧2毫升，伸展的阴茎长度为5厘米。实验室检测显示多种垂体激素缺乏(表1)。磁共振图像显示股骨头内双侧异常混合信号，从而诊断为双侧股骨头坏死。骨龄确定为15年，骨骺线未闭合，说明骨骼发育成熟严重延迟。患者的治疗方案包括左旋甲状腺素(每天克)、氢化可的松(每天5毫克)、十一酸睾酮(每月毫克，肌肉注射)、重组人生长激素(每天0.8毫克，皮下注射)、碳酸钙(每天毫克)和骨化三醇(每天0.25克)。不需要手术治疗。18个月后的随访显示，他的身高为厘米，体重为80公斤。他能够以正常的步态行走。实验室结果显示FT41.1纳克/分升，IGF-–纳克/毫升，甘油三酯1.38毫摩尔/升。发现骨密度显著改善，总髋部区域的Z值从2.8增加到2.0，第2–4腰椎区域从2.8增加到1.2。

讨论

我们的研究回顾性总结了三例CMPHD和ONFH病例的表现，并提示垂体功能减退和股骨头坏死之间的关系。虽然潜在的机制尚不清楚，但我们提出了多种垂体激素缺乏，尤其是生长激素缺乏，可能会增加股骨头坏死的风险。在CMPHD患者中，股骨头坏死的估计发病率远高于正常人群中的发病率。因为这些数字是从专业诊所获得的，但因为只有髋关节疼痛的患者进行了进一步的调查，所以在发病率的计算中可能存在偏差。

已经有许多病例报道，表明股骨头坏死可能随后在垂体功能减退后发生。一名诊断为CMPHD的男孩在5岁时被发现左髋关节有股骨头坏死。发现两个股骨头的骨骺比年龄匹配的男孩小得多。作者就提出臀位分娩和生长激素缺乏可以代表ONFH的原因的可能性。然而，虽然大多数CMPHD患者被发现是臀位分娩，但臀位分娩和ONFH之间的因果关系不能被建立。一名38岁男性在手术诱导下出现垂体功能减退，尽管提供了激素替代治疗但还是在两年后出现双侧股骨头坏死。依班娜报道了一名32岁女性因泌乳素瘤手术导致的垂体功能减退而出现双侧ONFH和双侧肱骨近端缺血性骨坏死。这些包括我们患者的病例表明垂体功能减退，无论其病因如何，都可能增加ONFH的风险。

显著延迟的骨发育和成熟是本文研究的三例患者的显著特征。在患者2和3的病例中，骨骺线甚至在32-38岁时也没有闭合。这种现象可以用多种激素缺乏来解释，尤其是雌激素和生长激素。典型地，孤立性低促性腺激素、性腺功能减退症患者的骨龄延迟了3-5年。然而，对于多种垂体激素缺乏的患者，骨龄延迟了10-15年。尽管髋关节疼痛的症状发生在20岁时，股骨头病变却可能在更年轻时开始。

先天性垂体功能减退患者主要表现为身材矮小。然而，一些患者的身高在二三十岁期间以非常低的生长速度持续增加，如患者1(女性，最终身高为cm)和患者3(男性，最终身高为–cm)所述。患有先天性垂体功能减退的男性患者可能达到.4±5.8厘米的最终高度，这种生长模式归因于骨骺的极度延迟闭合。据推测，较高的身高可通过增加股骨头压力而加重骨坏死。

小儿特发性股骨头坏死，也称为Perthes病，通常在2-10岁时发生。Perthes病的发病机制在股骨头骨骺发育不良，缺乏血流和股骨颈局部机械压力增加中起作用。显著延迟的骨龄(表明骨成熟障碍)代表了这些患者的共同特征。肥胖、年龄超过6岁和缺乏髋关节外展是与Perthes病相关的不良预后因素。

生长激素缺乏在股骨头坏死的进展中起主导作用。首先，在生长激素缺乏患者中股骨头坏死的发生率比普通人群高得多(10对5–7:，)。其次，特发性股骨头坏死儿童通常身材矮小，骨龄明显延迟，表明存在相对的GH缺乏。有项研究招募了18名患有股骨头坏死的儿童，并得出结论，使用低血糖诱发GH试验评估的生长激素水平低于普通人群。第三，股骨头坏死模型大鼠股骨骨骺软骨细胞中IGF-1表达水平降低，导致骨骺矿化和骨化失败。在机械压力增加的情况下，股骨骨骺的血管容易受到挤压。第四，生长激素替代疗法可以显著增加骨矿物质密度并降低全身炎症因子，这将导致股骨头血流的血栓形成风险降低。

虽然性激素在骨成熟和骨密度中起着关键作用，但在孤立性低促性腺激素性腺功能减退症患者中尚未有股骨头坏死的报道。在我们的医疗中心，有超过名先天性低促性腺激素性腺功能减退症患者接受了随访，但没有发现出现股骨头坏死的病例。与此同时，在甲状腺功能减退或肾上腺不足的患者中，仅报告了少数股骨头坏死病例。上述证据表明，性腺、甲状腺和肾上腺激素的缺乏可能在股骨头坏死的发病机制中没有发挥重要作用。

就成人来说在大约80%的股骨头坏死患者至少有一个危险因素，包括糖皮质激素的使用、酒精中毒和创伤。生理剂量的糖皮质激素被发现是股骨头坏死最常见的病因，会产生依赖性。在这里研究的患者中，P1间歇地接受生理剂量的糖皮质激素，P2和P3在出现髋关节疼痛症状之前没有糖皮质激素替代治疗。因此，糖皮质激素诱导的ONFH可以排除。其他危险因素，包括肥胖、创伤和严重高甘油三酯血症也被排除在外。

在确诊为股骨头坏死后，应根据临床分类建议采取保守治疗或手术。对于本研究中描述的患者，需要终身激素替代治疗。同时补充钙和维生素D对骨骼重建也是必要的。虽然认为生长激素缺乏是股骨头坏死的主要原因，但长期生长激素治疗是否能阻止股骨头坏死的进展我们还尚不清楚。

总之，CMPHD，尤其是缺乏生长激素，会破坏股骨头骨骺的成熟，导致股骨头坏死的发生率更高。对于这些患者我们可以选择激素替代疗法，包括生长激素，来促进骨骼的发育和成熟从而降低患者风险。

译者：张宁