股骨头坏死（osteonecrosisofthefemoralhead，ONFH）是指股骨头由于各种原因（机械、生物等）使骨循环中断，骨的活性成分死亡及随后修复的一系列复杂病理过程。股骨头坏死发病机制目前仍不十分清楚，越来越多的研究表明，一些血液学因子和遗传基因导致的血管内凝血是导致骨坏死发生的最终通路。因为我国滥用皮质类固醇普遍，酗酒较严重，这些均会导致血液出现高凝低纤溶状态，出现骨循环障碍，最终导致股骨头骨细胞的坏死，而这两种原因正是我国非创伤性骨坏死的主要病因所在。
1.股骨头坏死的病因
股骨头坏死的病因很多，主要分为创伤和非创伤性两大类，目前虽然已经清楚骨坏死不同阶段的病理改变，但对发病的原始机制知道的甚少。与骨坏死相关的已知因素有近百种，除创伤性骨坏死是直接破坏了骨的血供，导致骨细胞发生缺血缺氧，最后发生骨细胞的死亡，非创伤性骨坏死的病因尚待研究。
1.1皮质类固醇激素此为国人股骨头坏死的最常见原因。应用激素是否会发生骨坏死的个体差异很大，对激素性引起的骨坏死患者进行检测，发现有88.64%的患者存在高凝和低纤溶状态和相关基因的异常，也与个体免疫状态有关。
1.2酒精性骨坏死此在我国北方地区多见。可能系酒精引起肝内脂肪代谢紊乱有关。据统计，若每周饮酒折合酒精ml以上，酒精总量达L，长期饮用可发生骨坏死，但个体差异很大。
1.3减压病或称Caisson病，可累及全身多器官。引起骨坏死的原因系随减压血中氮气分离，其不能在肺内交换而在组织和小血管内堆积。氮气在骨髓中堆积而引起骨坏死。
1.4镰刀细胞性贫血，骨坏死发生率在12%～20%之间，原因系血液粘稠度增加，血流变慢而形成血栓，在地中海地区发病率较高。
1.5病毒，目前报道与骨坏死相关的病毒主要是艾滋病毒（HIV）和非典型肺炎病毒（SARS），Valencia认为病毒本身是否会引起骨坏死仍不明确，因为这些病例往往存在激素治疗、酗酒、抗病毒治疗以及高脂血症等其他导致骨坏死的原因。
1.6特发性骨坏死，称为髋关节的“冠心病”。有的原因不明，有的是多种因素共同所致。近年来，由于研究的进展，许多病人找到了病因，故诊断为特发性骨坏死的比例正在减少。
2.血栓形成倾向－高凝和低纤溶与骨坏死的关系
Jones认为凝血纤溶异常可能在骨坏死的发生中起了重要的作用，这种高凝低纤溶的状态并非骨坏死的直接病因，且这些因素可能是可逆的或不可逆的，阈上的或阈下的，附加的或复合的，先天遗传的或后天获得的，但可通过启动了血管内凝血这一中间机制的发生，最可能成为骨坏死发生的最后共同通路。骨坏死微循环血管的栓塞与血管内凝血有关。血管内凝血本身是先天性和获得性危险因子的中介。血栓形成的阈值在处于高凝状态的易栓症和低纤溶、抗心磷脂抗体综合征以及高脂血症等的个体可能会降低。Glueck也认为股骨头坏死在一定程度上由于先天遗传或获得性血栓形成倾向和/或低纤维蛋白溶解导致股骨头静脉血栓形成，导致骨腔内静脉压升高，从而使动脉血流减少，最后骨缺氧死亡。许多最近的研究显示家族和获得的血栓形成及低纤溶倾向是成人股骨头坏死、儿童缺血性股骨头坏死（Legg-Perthes病）和颌骨坏死的重要病因。Glueck在其系列的研究中证实了这一观点。其他骨坏死的次级病因如：酒精、激素、妊娠、外源性雌激素等导致骨坏死的机制，多是通过导致凝血纤溶异常来起作用的。这些危险因素造成骨循环血栓的形成，称作“二次打击理论”（Secondhittheory）。随着目前分子生物医学的发展，骨坏死高凝低纤致病基因逐渐被人们所认识。“二次打击理论”是患者存在有高凝的遗传倾向或合并肝硬化、肾病综合征、弥漫性血管内凝血（DIC）、高脂血症、口服避孕药、雌激素替代治疗、妊娠等导致高凝低纤的状态，在受到二次打击时，如使用激素或酗酒等获得性因素，容易发生骨坏死。
3.骨坏死相关的因子和基因
血栓前状态(Prethromboticstate)或称血栓前期(Prethromboticphase)是指所有能导致血栓形成的异常因素而构成的血栓形成前的病理状态，含义覆盖包括高凝状态在内的易栓状态。这里不是指血管内形成的止血栓子，而是指血管内凝血，是对刺激形成的过度反应，血管内促凝血状态水平的增加和抗凝血蛋白的减少被认为是血栓形成倾向的高凝状态。血栓前状态分子标志物是指与血栓形成相关的血管内皮细胞、血小板、凝血蛋白、抗凝蛋白和纤溶因子在活化过程中或在代谢过程中表现出某些特征的因子或释放出来的某些产物。
3.1免疫学因子：抗磷脂抗体（Antiphospholipidantibodies）是一种容易引起高凝状态和许多临床表现的自身抗体,分为狼疮抗凝集物(Lupusanticoagulant)和抗心磷脂抗体(Anticardiolipinantibodies)。临床证实抗心磷脂抗体与动静脉血栓形成、习惯性流产、心脑血管病等有关。其引起血栓形成的可能机制：(1)与结合细胞膜上磷脂后使花生四烯酸释放减少及前列环素(血小板聚集抑制剂)合成降低有关，可通过与膜磷脂的结合改变凝血酶调节蛋白的表达和活性。此外可活化血管内皮细胞，促进粘附分子表达和白细胞与内皮细胞的粘附能力，降低膜联蛋白Ⅴ(AnnexinⅤ)在滋养层细胞和内皮细胞上的表达，促进高凝状态的产生。(2)损伤血管内皮细胞后，使其释放溶酶原致活物减少，使因子Ⅴ和Ⅷ灭活减少降低抗凝血酶Ⅲ的活性，并可抑制激肽释放酶原的激活使纤溶活性减低，从而形成血栓。抗磷脂抗体在普通人群中仅占3-5%，但在SLE患者中占18-86％。SLE为骨坏死的血液因素提供了一个有趣的范例，特别是在回顾性的研究中，骨坏死与SLE的关系是互相矛盾的，原因可能SLE本身治疗需要使用激素，另外骨坏死的诊断标准不同，如有静息髋和出现症状髋区别等。有研究认为抗心磷脂抗体的出现与骨坏死无关，而有些研究却发现有关。如Mont研究证实抗心磷脂抗体中的IgG抗心磷脂与骨坏死有关。
3.2高凝低纤溶因子：血栓形成后通过纤维蛋白溶解的途径在局部固定，纤溶酶原被丝氨酸蛋白酶裂解，组织纤溶酶原激活物（tissueplasminogenactivator，tPA）形成纤维蛋白酶，纤维蛋白酶降解纤维蛋白多聚体防止不受控制和弥散性的凝血。高纤溶酶原激活物抑制因子（Plasminogenactivatorinhibitor，PAI）、低tPA或高Lp(a)以及纤维蛋白溶酶原活化作用的减弱和纤维蛋白溶酶的减少，都会导致低纤维蛋白溶解。低纤维蛋白溶解相关的基因主要纤溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)基因的4G/5G多态性，在这种状态下，纤维蛋白凝块的形成和聚合相对缺乏控制，出现易凝状态。有两种形式的纤溶酶原激活物抑制剂，PAI-1存在于血液当中，并调节tPA，而PAI-2是滋养层的产物。PAI-1是由内皮细胞合成从血管壁释放的丝氨酸蛋白酶抑制剂，PAI-1通过与tPA形成复合物而发挥其调节纤维蛋白溶解的作用，tPA/PAI-1复合物不能将纤溶酶原激活为纤维蛋白酶，但PAI-1活性增加，会抑制纤维蛋白溶酶的产生，导致低纤溶和相对高凝的状态。Lp(a)是含糖蛋白的抗原的脂蛋白，血液中Lp(a)的增高会增加临床血栓形成的倾向。Apo(a)的氨基酸序列和纤溶酶原有极大的相似性，只是在tPA切割位点的丝氨酸被精氨酸替代，但能对纤维蛋白溶酶失去活性刺激作用，因此能与tPA产生竞争性抑制，导致溶解纤维蛋白的产生受限，因此容易造成低纤溶。相关的因子有蛋白C、S和抗凝血酶III等，蛋白C和S调节因子V的激活，这些蛋白的聚集减少或活性降低会导致血栓形成倾向。
3.3骨坏死相关的遗传因子与血栓形成倾向相关的基因有因子VGA基因Leiden突变、凝血酶原GA基因突变、甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的CT和AC基因突变。因子VLeiden突变会出现活化蛋白C抵抗（APCR），在位点的CGA→CAA，会导致因子V蛋白位点的精氨酸向鸟嘌呤氨基酸置换，尽管不会影响因子V的前凝血活性，但这种突变使因子V对蛋白C的抑制作用不敏感，在欧美普通人群中，仅有3-5%的人有因子VLeiden突变，但在深静脉血栓患者中达20%，家族性易栓症的患者中达50%，这是深静脉血栓患者中最常见的危险因子。另外与血栓形成相关的基因是凝血酶原GA突变，在西方普通人群中，仅有1-3%的人有，易栓症患者中5-10%。但这有种族差异，我们在对国人骨坏死的研究中，没有发现因子VLeiden和凝血酶原GA突变。甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的CT和AC基因突变会导致高半胱氨酸血症，使高半胱氨酸转换途径中一种酶的产生异常，在普通人群中，仅有5-10%的人存在，而10-25%的静脉血栓病人中存在。
有日本学者研究证明患者对皮质类固醇激素代谢基因的多态性差异可也增加骨坏死的发生率。在对多耐药基因ABCB1,MDR1单核苷酸多态性研究中ABCBTT基因型发生骨坏死的概率低。CYP（脂溶性药物代谢酶）亚型CYP3A、CYP2D6在皮质类固醇激素性骨坏死组中有很高发病风险。另外皮质类固醇激素最终须通过与其细胞内受体(GR)结合而发挥作用。皮质类固醇激素受体的基因变异造成的蛋白结构异常或基因表达改变，将影响皮质类固醇激素的作用。Malchoff认为GR基因外显子2(NS)的多态性与激素的高敏感性有关。GR基因密码子上天冬氨酸一丝氨酸改变(NS携带者，C-T型)会导致GR对皮质类固醇激素的敏感性升高，而皮质类固醇激素受体外显子8的位点突变(C-T)可使骨密度增加，具有骨密度保护作用，而这将导致骨坏死发生概率的不同。
综上所述，以上各种血液学因素和遗传因子，均最终导致股骨头血流量逐渐下降引起骨髓组织缺氧，继而组织水肿，从而进一步使骨髓内压升高，导致骨缺血性坏死的发生。在一些必须大剂量和长期使用激素（如器官移植、系统性红斑狼疮、肾小球肾炎的治疗等）的疾病，在使用激素前进行凝血纤溶异常的筛选，在使用激素的同时进行MRI的监测，早期发现骨坏死，干预治疗才能起作用。
往期回顾：
非创伤性股骨头坏死的基因检测
骨坏死的病因、病理和发病机制
非手术方法治疗股骨头坏死
股骨头坏死：保存自身关节的治疗
股骨头坏死治疗中体外震波应用进展
股骨头坏死的分期与分型
股骨头坏死：历史、现状与展望
孙伟李子荣赞赏
